Nature子刊：面对肿瘤高复发率，CD20/CD19的双特异性CAR-T再次展现极具前景的临床数据丨医麦猛爆料

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2020年10月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--以CD19为靶点的CAR-T细胞作为复发难治性B细胞恶性肿瘤的突破疗法，已经取得令人印象深刻的临床结果，然而复发仍目前CAR-T治疗面临的一个主要挑战。

目前，双靶点的CAR-T成为解决这一局限性极具潜力的策略。近日（10月5日），美国威斯康星医学院（MCW）和Lentigen Technology公司的研究团队在Nature Medicine 杂志上在线发布了一款抗CD20和CD19的双特异性CAR-T疗法（LV20.19 CAR）的治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤的Ⅰ期临床剂量递增和扩增试验数据。

这里值得一提的是，德国美天旎（Miltenyi）的全资子公司Lentigen Technology提供了本研究中CAR-T产品使用的慢病毒载体，并且这一双靶点CAR-T细胞的制备也是在美天旎公司的CliniMACS Prodigy全自动细胞制备系统上完成的。

临床数据

这项Ⅰ期临床剂量递增和扩增试验针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者，主要评估了这款4-1BB–CD3ζ LV20.19 CAR-T细胞的安全性以及应用CliniMACS Prodigy系统进行现场制造的可行性。使用剂量范围为 2.5 ×10⁵—2.5 ×10⁶ cells/kg，在没有剂量限制性毒性的情况下，选择2.5 × 10⁶ cells/kg进行扩增。

试验将细胞制造设置在第14天，旨在注入非低温保存LV20.19 CAR-T细胞。被评估的22例患者均达到LV20.19 CAR-T细胞的目标剂量，并按方案接受了LV20.19 CAR-T细胞治疗，其中15例患者进行的非低温保存LV20.19 CAR T细胞，7例患者因临床并发症（如发热或感染）需要低温保存细胞并延迟输注CAR-T细胞。

安全性方面，有1例(5%)患者出现3-4级细胞因子释放综合征（CRS），3例(14%)患者出现3-4级神经毒性。

在第28天，22例患者中，18例(82%)患者达到总体缓解（OR），14例(64%)完全缓解（CR），4例(18%)部分缓解（PR）。此外，接受非低温保存LV20.19 CAR-T细胞治疗的ORR高于接受解冻后CAR-T细胞治疗的ORR（93% VS. 57%），而在剂量为2.5 × 10⁶ cells/kg的非低温保存输注的患者中(n = 12)，OR为100%,，CR为92%，PR为8%。

▲ LV20.19 CAR-T细胞治疗的临床结果

（图片来源：doi：10.1038/s41591-020-1081-3）

另一个临床挑战是对于那些先前使用抗CD19 CAR-T细胞治疗失败的患者。在本试验中，研究人员将LV20.19 CAR-T细胞给予了4例这样的患者，但只有1例患者达到了2.5 ×10⁶ cells/kg的目标剂量，并产生了有意义的反应(CR)。在体外和体内，先前接受过CD19 CAR-T细胞治疗的患者的细胞扩增不良，并且转导效率降低。

研究者用一个先前使用了抗CD19 CAR-T（axicabtagene ciloleucel）治疗的患者身上的T细胞制造CD20 CAR-T和CD19-CD20 CAR-T发现，若仅生成CD20 CAR-T，T细胞的扩增是改善的（CD20 CAR和CD19-CD20 CAR的表面表达百分比分别为23.5%和6.1%）。另外未使用过CAR-T治疗的患者和之前使用抗CD19 CAR- T治疗的患者相比，起始T细胞表型是不同的，也可能影响着最终生成的CAR-T细胞群的表型。最后，LV20.19 CAR-T细胞的再处给药也是无效的，在体内的扩张增有限。这些数据表明，探索增强CAR-T细胞活性的新方法也是有必要的。

▲ LV20.19 CAR-T细胞输注作为第二次治疗或重复给药。

（图片来源：doi：10.1038/s41591-020-1081-3）

总之，非冷冻保存的LV20.19 CAR-T细胞的现场制造和输注是可行且安全的，并显示出低毒性和高疗效。值得注意的是，这项研究中，在复发或治疗失败的患者中未观察到CD19抗原的丢失， 双特异性CAR可以通过减轻靶抗原下调（作为复发机制）来改善临床反应。

双特异性CAR-T：肿瘤复发的福音

肿瘤复发一直是癌症治疗领域非常棘手的一个问题，日前，首个被认为成功治愈了HIV的患者“柏林病人”由于其急性髓细胞白血病(AML)的复发而去世的消息也引起了业内的广泛关注。

CD19 CAR-T细胞早期的治疗反应往往是令人兴奋的，但对于比如侵袭性B细胞NHL，CD19 CAR-T治疗的长期无进展生存率(PFS)为30-40%，这表明大多数患者在接受该治疗后要么没有反应，要么复发。而一种较为常见的复发机制是CD19抗原的下调和CD19靶点的突变（抗原丢失）。

国内外多项研究中，双特异性CAR-T疗法在肿瘤复发中都展现了极大的前景。事实上，早在2017年，由河北森朗生物科技有限公司研发成功的CD19+CD22双靶点CAR-T技术，在河北医科大学第二医院成功救治了一名22岁的白血病青年，这是全国首次采用CD19+CD22双靶点CAR-T技术进行临床研究的成功案例，它的成功证明了具有百变特性的CAR-T治疗技术必将成为众多恶性肿瘤患者的福音。

在国内，目前也有不少公司/团队都在开发双特异性的CAR-T细胞治疗，例如中国人民解放军总医院的韩为东团队、华中科技大学同济医学院附属协和医院的胡豫教授和梅恒教授团队、亘喜生物、苏州大学附属第一医院/优卡迪等等。

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参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41591-020-1081-3

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